Njen život bio je češće ispunjen tugom nego radošću, pa je ples bio jedino "mesto" gde je bila svoja, slobodna, radosna.
Jesenjina je upoznala 1921. u Petrogradu, u ateljeu slikara Žorža Jakulova. Bila je to prava boemska žurka, sa mnogo vina, dima, bezrazložnog smeha. Isidora je ušla sa svojim menadžerom dok je Jesenjin svirao harmoniku i pevao. Gosti, obuzeti njegovom pesmom, nisu ni primetili da je stigla slavna gošća, a ona se šćućurila u ugao sobe i sa neskrivenim oduševljenjem posmatrala mladog pesnika. Tužni zvuci harmonike, Jesenjinova mladost, mangupski izgled, izražajne oči… potpuno su opčinili Isidoru. I on je zanemeo kada je video ko mu aplaudira. Svi su krenuli ka važnoj gošći, ne bi li je što bolje ugostili, ali ona je gledala samo u Sergeja. Lagano je ispila pola pića iz čaše, neočekivano mu prišla i pružila mu čašu. Kao začaran, ispustio je harmoniku, uzeo čašu i jednim gutljajem je ispio. Ona je gurnula prste u njegovu gustu kosu, strasno ga poljubila i prošaputala "anđeo". Nekoliko sekundi kasnije, kao da je predosećala kako će se njihova priča završiti, dodala je i "čort" (đavo).
Isidora je imala 44 godine, a Jesenjin 26, ona je znala tek par reči na ruskom, on nijednu na engleskom. Ali, ljubav se rodila, rasplamsavala se iz dana u dan bez obzira na razliku u godinama, jezičku barijeru i zgražavanje javnosti. Ali, nije potrajala, zavšila se tragično, pijanstvima, sukobima, tučama, samoubistvom i smrću. Izvori tvrde da je Jesenjin često napuštao Isidoru, a ona ga je preklinjala da se vrati, klečala na kolenima i ljubila mu cipele, nežno mu govoreći: "Sergej Aleksandroviču, ja te volim!"
"Ti si moja gipka, lakonoga breza, stvorena za mene i za mnoge druge", pisao je Jesenjin o Isidori. Voleli su se jako i strasno, a kada je Isidori umrla majka u Parizu, venčali su se kako ne bi morali da se razdvajaju. Godine 1922. godine proveli su dva čarobna meseca u Parizu, Isidora je želela da se vrati svojoj umetnosti, a imala je planove da Jesenjim populariše svoja dela van Rusije. Otputovali su u Ameriku, gde se na svaki način trudila da promoviše muža kao pesnika, organizovala je prevođenje i publikovanje njegovih pesama, književne večeri na kojima je on čitao svoje stihove, a ona plesala poznati "ples sa šalom". Bosonoga, puštene kose, strasna i lepa, izluđivala je mladog pesnika, bila mu inspiracija, njegova ljubav i poezija. Međutim, Jesenjin nikada nije dobio priznanje za svoj rad, daleko od domovine on je bio samo muž slavne igračice.
Strast koja je buktala između njih uskoro se pretvorila u dramu i tragediju, a njihova veza ostala je upamćena kao jedna od najvećih ali i najtragičnijih ljubavnih priča svih vremena.
Jesenjin je padao u sve dublju i težu depresiju. Poeziju, ples i ljubav zamenile su svađe, tuče i alkohol. Sergej je sve češće tukao Isidoru, a na jednom od njenih koncerata toliko je bio pijan i fizički je nasrnuo na nju da je zvala policiju koja je Sergeja odvezla u psihijatrijsku bolnicu. Kada se posle tri dana vratio kući nije više video ženu koju voli, već umornu, ostarelu i neprivlačnu osobu. Vratili su se u Rusiju, ali su i problemi otputovali sa njima. Dok se ranije njome oduševljavao, sada je počeo da se žali prijateljima: "Ofucala se, gnjavi…" Jesenjin je pravio skalndale, puno pio, bio nedostupan i dalek. Umorna i nesrećna, Isidora mu je jednog dana rekla da se vraća u Pariz, a uskoro je dobila telegram od njega u kojem je pisalo: "Ja volim drugu. Stop. Ženim se njome. Stop. Srećan. Stop". Tako je pokušao da je istisne iz svog života.
Jesenjin je bio u sve gorem psihičkom stanju. Jedan njegov prijatelj prisećajući se poslednjeg susreta, nekoliko dana uoči njegove smrti, rekao je da ga je pesnik upitao: "Sviđa li ti se moj šal? To je poklon od Isadore (tako je zvao). Ona mi ga darovala. Eh, kako me je volela ta starica! Ja ću joj napisati… pozvaću je, i ona će razdragana dotrčati da mi padne u zagrljaj…"
Samo nekoliko dana posle toga napisao je poslednju pesmu "Doviđenja, druže, doviđenja". Kao da je želeo da se oprosti, jer je sutradan, 28. decembra 1925. godine u hotelu “Angleter” u Lenjingradu, izvršio samoubistvo i to na tri načina, da bude siguran da će umreti. Sebi je presudio u sobi broj 5 u kojoj je nekada boravio sa Isidorom. Presekao je vene, zapalio cev od grejanja, obmotao šal koji mu je poklonila nekada voljena žena oko vrata i obesio se.
Posle tragedije Isidora se potpuno povukla iz javnog života. Imala je običaj da kratkotrajnim vezama leči tugu, pa je to uradila i posle smrti voljenog čoveka. Imala je već 50 godina, bila je u Nici sa mladim, zgodnim ljubavnikom Italijanom. Tog 14. septembra 1927. godine prebacila je svoj crveni šal oko vrata i krenula da se provoza sa novim ljubavnikom. Ali, kako samo sudbina to može da uredi, šal, njen zaštitni znak, obmotao se oko točka autombila u pokretu i udavio je.
Tako se završila jedna od najstrastvenijih. ali i najtragičnijih ljubavnih priča u istoriji.